Aficamten NA CARDIOMIOPATIA HIPERTRÓFICA OBSTRUTIVA
1MARIA JULIA MAESTÁ RUEDA, 2MARIANA ZAFALON TAMPELINI, 3ISADORA SOUZA SILVA, 4BRUNA GOMES SYDOR
1Acadêmica do curso de biomedicina da UNIPAR 2Acadêmica do curso de Biomedicina da UNIPAR 3Acadêmica do curso de Biomedicina da UNIPAR 4Docente da UNIPAR
Introdução: A cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMH-O) é a forma mais comum da cardiomiopatia hipertrófica, caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda assimétrica, obstrução dinâmica da via de saída do ventrículo esquerdo (TSVE), disfunção diastólica com sintomas limitantes de insuficiência cardíaca (HEGDE et al., 2024). Seu tratamento convencional é feito com betabloqueadores, bloqueadores de canal de cálcio, antiarrítmicos, anticoagulantes e procedimentos de redução septal (cirúrgica ou percutânea) em casos refratários, porém tem uma eficácia limitada e insuficientes para o controle da doença, não atuando na causa principal, a hipercontratilidade sarcomérica (CHIHYUAN et al., 2021). Nesse contexto, os inibidores seletivos de miosina cardíaca representaram um grande avanço ao atuar diretamente sobre a hipercontratilidade sarcomérica. O Mavacamten foi o primeiro inibidor de miosina aprovado, mas apresenta muitas limitações. Para isso, surgiu o aficamten (anteriormente CK-3773274), um inibidor de miosina de segunda geração que está em desenvolvimento para o tratamento da miocardiopatia e tem um perfil farmacocinético mais favorável (CHIHYUAN et al., 2021) Objetivo: Avaliar a eficácia, segurança e impacto estrutural do aficamten em pacientes com CMH-O. Desenvolvimento: Durante a pesquisa, para o descobrimento do aficamten (CK-274), iniciou-se a partir da triagem de compostos com atividade contra miosina cardíaca. Nos estudos farmacocinéticos pré-clínicos, o medicamento foi rapidamente absorvido por via oral, com biodisponibilidade de 41–98% e meia-vida de cerca de 2,8 dias prevista para humano. Enquanto, no estudo clínico continuou atingindo as médias previstas. Assim, o composto apresentou propriedades farmacológicas otimizadas em relação ao mavacamten, incluindo meia-vida adequada para uso diário, rápida obtenção do estado de equilíbrio, ampla janela terapêutica e ausência de interações significativas com CYPs. Demonstrando ter capacidade de tratar pacientes de CMH-O. (CHIHYUAN et al., 2021). No decurso do ensaio de fase 2 (MARON  et al.,2023), 41 pacientes com CMH-O sintomática, fração de ejeção ≥60% e gradientes de TSVE elevados foram randomizados para aficamten ou placebo por 10 semanas, com titulação de dose em duas coortes. Após o período de tratamento seguido de duas semanas de washout, observou-se que a maioria dos pacientes atingiu resposta hemodinâmica completa, com reduções expressivas dos gradientes de TSVE (−40 a −53 mmHg), melhora de biomarcadores (NT-proBNP −62% vs placebo) e de sintomas (até 64% com melhora ≥1 classe NYHA), além de quedas modestas e reversíveis da fração de ejeção. No terceiro estudo pivotal da fase 3 (MARON  et al.,2024), 282 pacientes com CMH-O sintomática foram tratados por 24 semanas com aficamten ou placebo. O desfecho primário, variação no consumo máximo de oxigênio (VO₂ máx), mostrou aumento significativo no grupo aficamten (+1,8 mL/kg/min vs 0,0 mL/kg/min no placebo; p<0,001). Todos os dez desfechos secundários hierarquizados foram atingidos, incluindo melhora de sintomas (classe funcional NYHA), maior qualidade de vida (KCCQ-CSS), reduções consistentes dos gradientes pressóricos e menor necessidade de terapia septal. A segurança foi semelhante ao placebo, sem aumento de eventos adversos graves. Na análise ecocardiográfica complementar (HEGDE  et al.,2024) confirmou impacto estrutural e funcional: redução do índice de volume atrial esquerdo (–6,2 mL/m²), diminuição da espessura da parede ventricular (–0,6 mm) e melhora dos parâmetros diastólicos (aumento de e′, queda de E/e′). Além disso, o strain circunferencial global reduziu-se de forma modesta, consistente com o mecanismo de ação do fármaco, enquanto o strain longitudinal permaneceu estável. Esses achados reforçam o remodelamento cardíaco favorável induzido pelo aficamten. Conclusão: Os quatro estudos convergem ao demonstrar que o aficamten é uma terapia eficaz, melhorada e ajustável para pacientes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática, com potencial de reduzir a necessidade de procedimentos invasivos e modificar a evolução clínica da CMH-O. O fármaco promove uma redução rápida e sustentada dos gradientes do trato de saída do ventrículo esquerdo, aliviando a obstrução hemodinâmica que está na base dos sintomas da doença. Além disso, em comparação aos outros tratamentos o aficamten apresenta vantagens relevantes, como maior segurança, rápida reversibilidade dos efeitos e titulação mais flexível, o que amplia sua manuseabilidade clínica.
Referências: MARON M. S. et al. SEQUOIA-HCM Investigators. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. The New England Journal of Medicine. May 30;390(20):1849-1861, 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2401424. PMID: 38739079. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38739079/ Acesso em:  05 set. 2025. MARON M.S. et al. REDWOOD-HCM Steering Committee and Investigators. Phase 2 Study of Aficamten in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology, 2023. Jan 3;81(1):34-45. doi: 10.1016/j.jacc.2022.10.020. PMID: 36599608. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36599608/  Acesso em:  05 set. 2025. HEGDE S.M. et al. SEQUOIA-HCM Investigators. Impact of Aficamten on Echocardiographic Cardiac Structure and Function in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology, 2024. Nov 5;84(19):1789-1802. doi: 10.1016/j.jacc.2024.08.002. Epub 2024 Sep 1. PMID: 39217556. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39217556/  Acesso em:  05 set. 2025. THE CRITERIA COMMITTEE OF THE NEW YORK HEART ASSOCIATION. Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great vessels. 9. ed. Boston: Little, Brown and Company, 1994. CHIHYUAN C. et al. Jornal de Química Medicinal 64 (19), 14142-14152, 2024. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01290. Disponível em: Descoberta do aficamten (CK-274), um inibidor de miosina cardíaca de última geração para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica | Jornal de Química Medicinal Acesso em:  05 set. 2025.