O IMPACTO DAS ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS NO DESENVOLVIMENTO DAS SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
1ANA CLARA GOMES PEREIRA, 2GIOVANA MIOTO DE MOURA
1Acadêmico do curso de Biomedicina - UNIPAR 2Docente da UNIPAR
Introdução: As Síndromes Mielodisplásicas (SMD) são neoplasias clonais originadas da célula-tronco hematopoiética, caracterizadas por citopenias persistentes, displasia medular e risco variável de transformação para leucemia mieloide aguda (GARCÍA-MANERO, 2023). Nos últimos anos, tem-se reconhecido que, além das mutações genéticas clássicas, alterações epigenéticas desempenham papel determinante na biologia da doença, incluindo metilação do DNA, modificações de histonas e desorganização da cromatina (XU et al., 2024). Estudos recentes de metiloma mostraram que essas alterações não apenas contribuem para a progressão clonal, mas também podem atuar como biomarcadores prognósticos e de resposta terapêutica (ZHOU et al., 2020). Objetivo: Revisar e integrar os achados de estudos recentes que exploram as alterações epigenéticas associadas às SMD, discutindo seus mecanismos, implicações clínicas e potenciais terapias derivadas do conhecimento epigenético. Desenvolvimento: Segundo García-Manero (2023), as Síndromes Mielodisplásicas (SMD) devem ser compreendidas como doenças onde as alterações epigenéticas desempenham papel tão relevante quanto as mutações genéticas. O autor destaca que genes como TET2, DNMT3A e ASXL1 estão frequentemente alterados, levando a padrões anormais de metilação do DNA e modificações de histonas, que afetam a diferenciação hematopoiética e contribuem para a heterogeneidade clínica. Além disso, a presença dessas alterações ajuda a explicar a variabilidade de resposta ao tratamento com agentes hipometilantes, principais terapias atuais para pacientes com risco intermediário ou alto. Em uma análise voltada especificamente para a arquitetura nuclear, Xu et al. (2024) ressaltam que a organização tridimensional da cromatina exerce impacto direto no destino celular das células-tronco hematopoiéticas. Alterações em proteínas do complexo coesina e na estrutura da cromatina comprometem as interações entre enhancers e promotores, resultando em falhas na ativação de programas de diferenciação. Os autores defendem que a desorganização cromatínica deve ser considerada um mecanismo patogênico central, ampliando a visão de que as SMD não são apenas doenças de mutações pontuais, mas de múltiplas camadas de regulação epigenética. Complementando esse panorama, o estudo de Zhou et al. (2020) realizou sequenciamento de metilação em larga escala e identificou assinaturas epigenéticas relacionadas à progressão das SMD para leucemia mieloide aguda. Os pesquisadores observaram que regiões específicas do genoma apresentavam hipermetilação associada à perda da expressão de genes supressores, o que favorecia a evolução clonal. Dessa forma, o trabalho sugere que os perfis de metilação podem atuar como biomarcadores prognósticos, úteis para identificar precocemente pacientes com maior risco de transformação. Assim, os três estudos convergem para a ideia de que as alterações epigenéticas em SMD não são apenas eventos secundários, mas sim motores essenciais da doença: desde a manutenção da célula clonal anômala (García-Manero, 2023), passando pela desorganização estrutural da cromatina que limita a diferenciação (Xu et al., 2024), até a definição de perfis de metilação capazes de prever progressão e desfecho clínico (Zhou et al., 2020). Conclusão: As evidências atuais demonstram que as alterações epigenéticas são componentes fundamentais no desenvolvimento e evolução das Síndromes Mielodisplásicas. Para García-Manero (2023), mutações em genes reguladores epigenéticos explicam parte da heterogeneidade clínica e da resposta variável aos hipometilantes. Xu et al. (2024) destacam que a desestruturação da cromatina altera profundamente os programas de diferenciação, ampliando a visão sobre a patogênese da doença. Já Zhou et al. (2020) evidenciam que perfis específicos de metilação podem antecipar a progressão para leucemia mieloide aguda, reforçando o valor translacional da análise epigenética. Assim, compreender a interação entre genética e epigenética nas SMD é essencial para melhorar a estratificação prognóstica e abrir caminho para estratégias terapêuticas mais personalizadas. As futuras pesquisas devem integrar análises multiômicas, a fim de transformar o conhecimento sobre a biologia epigenética das SMD em avanços clínicos efetivos.
Referências: García-Manero, G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update on diagnosis, risk-stratification and management. American Journal of Hematology, v. 98, n. 8, p. 1307-1325, 2023. DOI: 10.1002/ajh.26984  Xu, J. J.; et al. Chromatin organization in myelodysplastic syndrome. Frontiers in Oncology, 2024. (Os autores relatam que “disordered chromatin organization has emerged as a new aspect of the pathogenesis of MDS” no resumo). DOI e número de volume/artigo: PubMed ref indica artigo 38582293 Zhou, J.-D.; Zhang, T.; Xu, Z.; Deng, Z.; Gu, Y.; Ma, J.; Wen, X.; Leng, J.; Lin, J.; Chen, S.-N.; Qian, J. Genome-wide methylation sequencing identifies progression-related epigenetic drivers in myelodysplastic syndromes. Cell Death & Disease, v. 11, artigo 997, 2020. DOI: 10.1038/s41419-020-03213-2