PERI-IMPLANTITE EM RATAS TRATADAS COM ZOLEDRONATO: ATIVAÇÃO DO NFΚB E PERFIL DE CITOCINAS PRÓ E ANTI-INFLAMATÓRIAS
1RODRIGO ISAIAS LOPES PEREIRA, 2EDUARDO QUINTÃO MANHANINI SOUZA, 3LUAN FELIPE TORO, 4VINÍCIUS FRANZÃO GANZAROLI, 5EDILSON ERVOLINO
1Acadêmico bolsista FAPESP - FOA/UNESP 2Doutor pelo Departamento de Diagnóstico e Cirurgia FOA/UNESP 3Docente Associado FAMEMA 4Doutorando pelo Departamento de Diagnóstico e Cirurgia FOA/UNESP 5Docente Associado FOA/UNESP
Introdução: Os bisfosfonatos (BFs) são medicamentos que diminuem a perda óssea, sendo úteis para tratar osteopenia, osteoporose e lesões nos ossos causadas por doenças como osteoporose senil ou por uso de corticoides, doença de Paget, osteogênese imperfeita, mieloma múltiplo e hiperparatireoidismo primário (Ruggiero et al., 2014). Os BFs mais potentes, principalmente os que contêm nitrogênio (pamidronato, neridronato, olpadronato, alendronato, ibandronato, risedronato e zoledronato, o mais forte), também ajudam no tratamento do câncer, evitando que ele se espalhe para os ossos, controlando o cálcio alto e aliviando a dor óssea em tumores que afetam os ossos, como os de mama, próstata, rim e pulmão (Oryan; Sahvieh, 2021; Vannala et al., 2020). Um efeito colateral importante na odontologia é a osteonecrose dos maxilares ligada a medicamentos (ONMM), que se torna mais comum à medida que o uso de BFs aumenta e as pessoas vivem mais (Ruggiero et al., 2014; Ruggiero et al., 2022). A AAOMS define a ONMM como a exposição do osso na região da face por mais de oito semanas, em pacientes que usam ou já usaram remédios que diminuem a reabsorção óssea, sozinhos ou com outros que mexem com a imunidade e/ou impedem a formação de vasos sanguíneos, sem histórico de radioterapia ou câncer no local (Ruggiero et al., 2022). Há casos de ONMM relacionados a implantes dentários (ONMM-IO). Graças aos avanços nos materiais e nas cirurgias, os implantes são a melhor opção para recuperar os dentes, devido à aparência, função e durabilidade (Bosshardt et al., 2017; Buser et al., 2017). A ONMM-IO pode ser precoce (em cerca de 1/3 dos casos), acontecendo até seis meses após colocar o implante, ou tardia (em cerca de 2/3). A AAOMS não recomenda implantes em pacientes que usam BFs intravenosos para tratar câncer; porém, é mais comum em pacientes com implantes já fixados que começam a usar BFs por muito tempo para tratar câncer ou osteoporose (Sher et al., 2021). Estudos mostram uma forte relação entre a peri-implantite (PI) e a ONMM-IO (Seki et al., 2021; Tempesta et al., 2022). A PI, causada por bactérias e influenciada por fatores locais e do corpo, causa inflamação no tecido e perda óssea ao redor do implante, podendo levar à sua perda (Schwarz et al., 2018). Objetivo: Esta pesquisa buscou examinar como o NFκB é ativado e o padrão de manifestação de citocinas cruciais que atuam na inflamação, como TNFα, IL-1β, IL-6 e IL-10, em sítios com peri-implantite experimental (PIE) em ratas que receberam doses oncológicas de zoledronato. Material e Métodos: Dezesseis ratas senescentes, aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal (CEUA 1.006-2018), receberam implante de titânio imediato após exodontia do incisivo superior direito. Após oito semanas, acoplou-se cicatrizador transmucoso e, na 9ª semana, foram formados dois grupos: VEI-PIE (veículo) e ZOL-PIE (zoledronato 100 µg/kg, a cada três dias, via intraperitoneal). Na 14ª semana, instalou-se ligadura ao redor do implante para induzir PIE. As eutanásias ocorreram na 19ª semana, e as amostras de maxila foram processadas para imunoperoxidase indireta visando detectar NFκB, TNFα, IL-1β, IL-6 e IL-10. Resultados: Após análise, notamos que o grupo ZOL-PIE exibiu uma marcação imune mais intensa para NFκB, TNFα, IL-1β e IL-6, reconhecidos como agentes que promovem a inflamação, em contraste com o grupo VEI-PIE. Por outro lado, a marcação imune de IL-10, um agente com propriedades anti-inflamatórias, manteve-se similar entre os dois grupos experimentais. Discussão: Com o aumento da expectativa de vida, muitos pacientes com implantes osseointegrados desenvolverão doenças associadas à senescência, como osteopenia, osteoporose e lesões ósseas líticas (Schimel et al., 2018). O tratamento costuma envolver bisfosfonatos (BFs), eficazes na inibição da reabsorção óssea, mas cujos efeitos sobre os tecidos peri-implantares ainda não são totalmente compreendidos. Casos de ONMM-IO têm sido cada vez mais relatados, embora pouco se saiba sobre seu desenvolvimento. Estudos apontam forte associação entre o uso de antirreabsortivos, peri-implantite (PI) e ONMM-IO (Seki et al., 2021; Tempesta et al., 2022), mas o mecanismo pelo qual a PI aumenta a suscetibilidade óssea ainda é incerto. O manejo da PI já é desafiador em indivíduos saudáveis e se torna mais complexo em pacientes sob tratamento com esses fármacos. Observa-se que altas doses de zoledronato, associadas à presença de implantes, podem causar inflamação peri-implantar, formação de osso necrótico e alterações celulares. Esses efeitos são mais intensos quando há PI, sugerindo que ambas as condições sejam fatores de risco locais para ONMM. Conclusão: A administração de zoledronato pode agravar a inflamação decorrente da periimplantite, elevando assim o risco de ONMM associado a implantes dentários.
Referências: Bosshardt, D. D.; Chappuis, V.; Buser, D. Osseointegration of titanium, titanium alloy and zirconia dental implants: current knowledge and open questions. Periodontol. 2000, v. 73, n. 1, p. 22-40, 2017. Buser, D.; Senerby, L.; Bruyn, H. D. Modern implant dentistry based on osseointegration: 50 years of progress, current trends and open questions. Periodontol. 2000, v. 73, n. 1, p. 7-21, 2017. Oryan, A.; Shavieh, S. Effects of bisphosphonates on osteoporosis: focus on zoledronate. Life Sci., v. 264, p. 118681, 2021. Ruggiero, S. L. et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeonsʼ position paper on medication-related osteonecrosis of the jaws-2014 update. J. Oral Maxillofac. Surg., v. 72, n. 10, p. 1938-1956, 2014. Ruggiero, S. L. et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeonsʼ position paper on medication-related osteonecrosis of the jaws-2022 update. J. Oral Maxillofac. Surg., v. 80, n. 5, p. 920-943, 2022. Schimmel, M. et al. Effect of advanced age and/or systemic medical conditions on dental implant survival: a systematic review and meta-analysis. Clin. Oral Implants Res., v. 29, p. 311-330, 2018. Schwarz, F. et al. Peri-implantitis. J. Periodontol., v. 89, p. s267-s290, 2018. Seki, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw subsequent to peri-implantitis: a case report and literature review. J. Oral Implantol., v. 47, n. 6, p. 502-510, 2021. Sher, J. et al. Dental implant placement in patients with a history of medications related to osteonecrosis of the jaws: a systematic review. J. Oral Implantol., v. 47, n. 3, p. 249-268, 2021. Tempesta, A. et al. Peri-implantitis-like medication-related osteonecrosis of the jaw: clinical considerations and histological evaluation with confocal laser scanning microscope. Oral Dis., v. 28, n. 6, p. 1603-1609, 2022. Vannala, V.; Palaian, S.; Shankar, P. R. Therapeutic dimensions of bisphosphonates: a clinical update. Int. J. Prev. Med., v. 11, p. 166, 2020.